RESPUESTAS FISIOLÓGICAS Y BENEFICIOS DEL EJERCICIO DURANTE EL EMBARAZO

Investigaciones recientes sugieren que el ejercicio en todas las etapas del embarazo, además de no representar ningún riesgo ni para la madre ni para el feto, es beneficioso para la salud de ambos.

El ejercicio durante el embarazo mejora la composición corporal de la madre, reduce el riesgo de sufrir enfermedades como diabetes o hipertensión gestacional, mejora la saturación de oxígeno, disminuye la acidez en la arteria umbilical, se relaciona con un tiempo de parto menor y con menos probabilidad de que éste sea por cesárea entre otros beneficios. Además, mejora la salud del feto reduciendo el riesgo de macrosomía y mejora el desarrollo del cerebro en la primera etapa de su vida.

Por otra parte, los profesionales de la salud deben conocer cuáles son las respuestas agudas que produce el ejercicio durante el embarazo para poder adaptar los programas de entrenamiento al contexto individual de cada mujer.

Por lo tanto, en base a la evidencia científica existente es importante subrayar la necesidad de que las mujeres se mantengan activas durante todo el periodo de embarazo siempre que las condiciones médicas lo permitan.

EJERCICIO DURANTE EL EMBARAZO: SEGURO Y BENEFICIOSO PARA LA MADRE Y EL NIÑO

El ejercicio físico es fundamental en cualquier etapa de la vida. Sin embargo, hay algunas situaciones en las que existe cierta reticencia a realizar ejercicio, o a prescribirlo en el caso del personal sanitario. Particularmente preocupante es el caso del embarazo, un periodo con una gran influencia en la salud actual y futura no solo de la madre, sino también del feto, pero en el cual las mujeres tienden a reducir drásticamente sus niveles de actividad física.

Un estudio recientemente publicado en la revista Journal of Clinical Medicine (1) por nuestro compañero Pedro L. Valenzuela junto con investigadores como María Perales y Alejandro Lucía analizó los efectos de realizar ejercicio en mujeres embarazadas. Para ello, más de mil mujeres fueron asignadas a dos grupos: uno que realizaba ejercicio supervisado tres veces a la semana desde la semana 9 hasta la 39 de embarazo, y otro grupo que no participó en ninguna intervención de ejercicio. Los investigadores analizaron diversas variables tanto durante el embarazo y el parto, como durante un periodo de seguimiento posterior de 6 años de media.

Los resultados mostraron que aquellas mujeres que habían participado en el programa de ejercicio tuvieron un menor riesgo (en torno a 40% menos que el grupo control) de una ganancia excesiva de peso durante el embarazo, así como un 50-60% menos riesgo de hipertensión y diabetes gestacional. Además, las mujeres que habían hecho ejercicio tuvieron mayor probabilidad de volver a su peso de antes del embarazo durante el periodo de seguimiento, y menor riesgo de sufrir enfermedades cardiometabólicas (e.g., tiroides, trombosis, insuficiencia venosa). Y los beneficios no se ciñeron solo a la madre, sino que los hijos de aquellas mujeres que habían realizado ejercicio durante el embarazo tuvieron 60% menos riesgo de nacer con macrosomía (peso excesivo en el parto) y 80% menos riesgo de tener sobrepeso u obesidad en el primer año de vida. Por último, es importante remarcar que el ejercicio resultó seguro tanto para la madre como para el niño, no modificando por ejemplo el riesgo de parto pretérmino o cesárea.

En resumen, estos resultados constatan que el ejercicio es seguro y beneficioso en las mujeres embarazadas, reduciendo en gran medida el riesgo de complicaciones que pueden aparecer tanto en la madre como en el hijo. Además, estos beneficios están presentes tanto en mujeres que han sido previamente activas como en aquellas que comienzan a hacer ejercicio durante el embarazo, lo que resalta aún más la necesidad de que cualquier mujer se mantenga activa durante el embarazo (si las condiciones médicas lo permiten) independientemente de su actividad previa.


REFERENCIA

  1. Perales M, Valenzuela PL, Barakat R, et al. Gestational Exercise and Maternal and Child Health: Effects until Delivery and at Post-Natal Follow-up. Journal of Clinical Medicine. 2020. 9, 379; doi:10.3390/jcm9020379

EL CEREBRO DE LOS BEBÉS DE MADRES ACTIVAS SE DESARROLLA MÁS RÁPIDAMENTE

En los años 80, David Barker estableció que la incidencia de algunas de las enfermedades que se dan durante la edad adulta se relaciona con la calidad del ambiente intrauterino en el que el feto se desarrolla durante las aproximadamente 40 semanas de gestación (1). Es lo que científicamente se conoce como la hipótesis de Barker. Y como afirma la Dra. María Perales, “el ejercicio físico durante el embarazo es un factor clave para asegurar la calidad del entorno intrauterino”. Sin embargo, menos del 20% de las mujeres embarazadas cumplen las recomendaciones mínimas de actividad física, con el consiguiente peligro de sobrepeso u obesidad, importante factor de riesgo en la madre y el feto durante el embarazo, el parto y el período neonatal.

Y como hemos demostrado en anteriores publicaciones, los beneficios de realizar ejercicio físico durante el embarazo no solo se limitan a la salud de la madre, sino también a la del bebé. Ahora, investigadores de la Universidad de Montreal (Canadá) han encontrado un nuevo beneficio para los recién nacidos que se suma a los ya descritos en la literatura científica. Los autores del estudio midieron el impacto del ejercicio físico durante el embarazo sobre el desarrollo del cerebro neonatal (2). Para ello, 18 mujeres fueron asignadas aleatoriamente a partir del 2º trimestre de embarazo a un grupo de ejercicio (realizaron 20 minutos de actividad cardiovascular 3 veces por semana) o uno de control que no realizó ningún tipo de actividad física planificada y estructurada.

Una vez que las mujeres dieron a luz, se evaluó mediante electroencefalograma la actividad cerebral de los recién nacidos entre su 8º y 15º día de vida. Para medir la actividad eléctrica de su cerebro, los investigadores colocaron 124 electrodos en la cabeza de los niños y, una vez dormidos, se midió la memoria auditiva a través de la respuesta inconsciente del cerebro a los nuevos sonidos. Lo más llamativo de los resultados es que los bebés de las madres que habían realizado ejercicio físico a partir del 2º trimestre de embarazo tuvieron un desarrollo cerebral más maduro, lo que demuestra que sus cerebros se desarrollaron más rápidamente en esa 1ª etapa de la vida. Lo interesante ahora sería comprobar si este efecto puede tener continuidad a largo plazo.

Por lo tanto, una vez que la evidencia ha demostrado que el embarazo, más allá de ciertas contraindicaciones ginecológicas u obstétricas, no debe suponer una etapa de inactividad o confinamiento, hallazgos como los encontrados en este estudio deben calar y orientar las intervenciones de salud pública hacia la promoción de estilos de vida activos, ya que el solo hecho de hacer ejercicio durante el embarazo puede marcar de por vida a sus hijos.


REFERENCIAS

  1. Barker, D. J., Osmond, C., Golding, J., Kuh, D., & Wadsworth, M. E. (1989). Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. British Medical Journal, 298(6673), 564-567.
  2. Labonte-Lemoyne, E., Curnier, D., & Ellemberg, D. (2017). Exercise during pregnancy enhances cerebral maturation in the newborn: a randomized controlled trial. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 39(4), 347-354.

MECANISMOS ANTITUMORALES DEL EJERCICIO

Cuando realizamos ejercicio se liberan a la sangre una serie de hormonas y miocinas que tienen efectos anti-proliferativos y anti-inflamatorios que ayudan a reducir el riesgo de tener cáncer. En diversos estudios recientes se ha analizado la capacidad que tiene el ejercicio de modular el ambiente tumoral en pacientes, reduciendo la hipoxia, los niveles de lactato intratumoral y aumentando el flujo sanguíneo al tumor, lo que ayudaría a mejorar la movilización de células inmunitarias.

Un estudio1 publicado en la revista Cell en el que participó la investigadora Bente K. Pedersen evaluó la actividad antitumoral del ejercicio. Los investigadores utilizaron varios tipos de tumores y vieron cómo en los ratones que realizaban ejercicio se atenuaba el crecimiento tumoral (alrededor de un 60%) en comparación con aquellos que no se ejercitaban.

Uno de los mecanismos que podría explicar esta reducción fue el aumento de la infiltración de células NK o Natural Killer en el tumor. Estas células del sistema inmunitario tienen una gran capacidad antitumoral, lo que ayudaría a combatir la proliferación celular. Además, parece que la movilización de estas células vino mediada por un aumento de la liberación de la miocina IL-6 por el músculo y de la epinefrina por las glándulas suprarrenales.

A pesar de que son resultados prometedores y ayudarían a entender mejor los mecanismos por los cuales el ejercicio puede reducir el ambiente y crecimiento tumoral, los resultados en modelos animales no se pueden extrapolar completamente a humanos. Los modelos de inoculación tumoral usados en ratones no reflejan totalmente la fisiología del cáncer, por lo que se debe seguir investigando con el objetivo de entender cómo el ejercicio puede ejercer su actividad anticancerígena en un ambiente clínico.

REFERENCIA

  • Pedersen, L., Idorn, M., Olofsson, G. H., Lauenborg, B., Nookaew, I., Hansen, R. H., … & Nielsen, J. (2016). Voluntary running suppresses tumor growth through epinephrine-and IL-6-dependent NK cell mobilization and redistribution. Cell metabolism23(3), 554-562.

EFECTOS DE AUMENTAR LA INTENSIDAD DEL EJERCICIO EN LA LIBERACIÓN DE MIOCINAS Y ADIPOCINAS

El tradicionalmente denominado ejercicio ‘aeróbico’ es uno de los más populares, siendo posiblemente el más prescrito para la mejora del estado cardiovascular. De hecho, el ejercicio aeróbico ha mostrado reducir la incidencia de numerosos factores de riesgo como la obesidad, la hipertensión, la diabetes tipo 2 o la hiperlipidemia, aunque existe poca información en torno a si estos beneficios se maximizan al incrementar la intensidad del ejercicio.

Para estudiar los beneficios del ejercicio, uno de los marcadores que se pueden medir son las miocinas (también llamadas mioquinas). Las miocinas son una serie moléculas producidas por los músculos al contraerse, y que ejercen diversos beneficios en otros tejidos y sistemas. Así, estudiar la producción de miocinas ante ejercicios de distinta intensidad podría permitir determinar qué tipo de estímulo podría provocar los mayores beneficios. Bajo esta premisa, el miembro de Fissac Pedro L. Valenzuela ha publicado recientemente en la revista Frontiers in Physiology un estudio (He et al., 2019) en el que se evaluó la respuesta de distintas miocinas ante dos intensidades de ejercicio aeróbico. En concreto, 14 sujetos realizaron 45 minutos de ejercicio a la intensidad Fatmax (la intensidad a la que se produce la mayor oxidación de grasas, situado en torno al 52% del consumo máximo de oxígeno) o a la intensidad del umbral anaeróbico (la máxima intensidad que se puede mantener de forma estable con contribución prioritaria del metabolismo oxidativo, situado en torno al 85% del consumo máximo de oxígeno), y se midió la concentración de distintas miocinas antes del ejercicio y en varios momentos en las horas posteriores.

Los resultados mostraron que realizar ejercicio a una mayor intensidad (es decir, al umbral en vez de al Fatmax) supuso un mayor gasto energético total. Además, se observaron mayores niveles de miocinas como FGF-21 (la cual se asocia a beneficios cardiometabólicos mediante la regulación de la homeostasis de la glucosa y el aumento de la termogénesis y la lipólisis) y folistatina (la cual favorece el crecimiento muscular, y podría mejorar también la homeostasis de la glucosa y la lipolisis). Por otro lado, una mayor intensidad de ejercicio tendió a disminuir en mayor medida los niveles de resistina, una molécula producida por el tejido adiposo (denominada adipocina o adipoquina) y que se asocia a obesidad y a resistencia insulínica.

En resumen, estos resultados confirman que, si bien el ejercicio aeróbico es en general beneficioso, aumentar la intensidad puede aportarnos mayores beneficios a nivel cardiometabólico y muscular.  Es importante mencionar que la concentración de algunas de las miocinas analizadas no aumentó al incrementar la intensidad de ejercicio, por lo que futuros estudios deberán determinar si es necesario modificar otras variables (e.g., aumentar el volumen de entrenamiento, entrenar fuerza en vez de resistencia, o aumentar aún más la intensidad) para maximizar los beneficios obtenidos.


REFERENCIA

  • He Z, Tian Y, Valenzuela PL, et al. Myokine/Adipokine Response to “Aerobic” Exercise: Is It Just a Matter of Exercise Load? Frontiers in Physiology. 10: 691. doi: 10.3389/fphys.2019.00691

LA INTERLEUCINA-6 Y SU RELACIÓN CON LA PÉRDIDA DE TEJIDO ADIPOSO

La obesidad se ha convertido ya en una gran epidemia en los países desarrollados, extendiéndose tan rápido como lo hace la incidencia de comorbilidades. Y ello, a pesar de que, paradójicamente, la ciencia médica no deja de evolucionar. El tejido adiposo abdominal se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, cáncer, demencia y mortalidad, por lo que, quienes nos consideramos agentes de salud, hemos de trabajar en la concienciación de la población que ve la obesidad como un mero aumento de peso sin percibir los riesgos que verdaderamente conlleva para su salud. Lo que tampoco dejan de avanzar son las ciencias del deporte. Así, a pesar de que hasta ahora no eran del todo conocidos los mecanismos subyacentes por los que el ejercicio físico reduce el tejido adiposo abdominal, investigadores de la Universidad de Copenhague (Dinamarca), entre los que se encuentra la prestigiosa Bente K. Pedersen, han identificado una molécula que podría desempeñar un papel clave en todo este proceso, la interleucina(IL)-6 (1).

Durante la contracción muscular que se produce con el ejercicio, se liberan a la sangre cientos de proteínas denominadas miocinas y que, a través del torrente sanguíneo, llegan a otros tejidos y órganos donde ejercen diversos beneficios a modo de fármacos creados por el propio cuerpo. En el ensayo controlado aleatorizado, Pedersen y sus colegas llevaron a cabo un programa de entrenamiento cardiovascular de 12 semanas en 27 participantes con obesidad abdominal, mientras que otros 26 sujetos también con obesidad abdominal no tomaron parte en ningún programa de ejercicio. Además, la mitad de los participantes de cada grupo recibió Tocilizumab, un medicamento aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y que bloquea la acción de la IL-6. Después de las 12 semanas, los sujetos que habían entrenado perdieron grasa abdominal, como era de esperar, pero únicamente si no habían recibido el bloqueador de IL-6, ya que en los que participaron en el programa de entrenamiento y además recibieron el Tocilizumab, se produjo el efecto contrario, un aumento de tejido adiposo abdominal (+278 g) con respecto al grupo de solo ejercicio (Figura 1).

Figura 1. Explicación gráfica del diseño y principal resultado del estudio.

Además, los dos grupos que recibieron Tocilizumab incrementaron sus niveles de colesterol-LDL, mientras que no hubo cambios en el grupo de solo ejercicio. Por último, los dos grupos de ejercicio mejoraron su condición física, sin diferencias entre los que recibieron el Tocilizumab y los que no.

Por tanto, de acuerdo con los resultados del estudio, los efectos del ejercicio sobre la reducción del tejido adiposo abdominal parecen estar mediados por la IL-6, sugiriéndose que ésta mejoraría la lipolisis del tejido adiposo abdominal con los consiguientes beneficios sobra la salud cardiometabólica. Curiosamente, la IL-6 generalmente ha sido considerada una molécula con actividad pro-inflamatoria, ya que predominantemente se ha encontrado en personas con obesidad, pero Pedersen ha propuesto que la elevación de los niveles de IL-6 sean el efecto de la inflamación sistémica y no la causa de ésta.


REFERENCIAS

  1. Wedell-Neergaard, A. S., Lehrskov, L. L., Christensen, R. H., Legaard, G. E., Dorph, E., Larsen, M. K., … & Ball, M. (2019). Exercise-induced changes in visceral adipose tissue mass are regulated by IL-6 signaling: a randomized controlled trial. Cell Metabolism, 29(4), 844-855.

LA LUZ, FUNDAMENTAL PARA MANTENER LA SALUD DE NUESTRO CEREBRO

El número de horas de luz altera el comportamiento de muchas especies, incluida la nuestra. Este fenómeno se denomina estacionalidad. Por ejemplo, se ha visto que en períodos en los que hay menos luz, las personas tienden a moverse menos, disminuye su apetito sexual y tienen una mayor necesidad de dormir. 1,2

Neurotransmisores como la serotonina, cuyos niveles se encuentran reducidos en personas que tienen estrés o depresión, se alteran en función de las horas de luz. En invierno disminuye el turnover de serotonina, mientas que aumenta en verano3. Otro factor muy importante para la homeostasis del cerebro es el BDNF, un factor neurotrófico que regula funciones asociadas al crecimiento y a la supervivencia neuronal.

Un estudio4 llevado a cabo en los Países Bajos analizó la concentración de BDNF en sangre (asumiendo que reflejan las concentraciones en el sistema nervioso central) de 2,851 personas a lo largo de un año con el objetivo de ver si tiene también un comportamiento estacional. Los resultados mostraron una estacionalidad en las concentraciones de BDNF: aumento en la primavera y el verano, y disminución en otoño e invierno. Además, los investigadores vieron una relación entre las horas de luz y la variación de BDNF entre meses. A mayor número de horas de luz, mayores eran los niveles de BDNF.

Estos resultados refuerzan la importancia del sol en la regulación de nuestros ritmos circadianos. Ver el sol podría ayudarnos a mantener nuestro cerebro más sano.


REFERENCIAS

  1. Kasper, S., Wehr, T. A., Bartko, J. J., Gaist, P. A. & Rosenthal, N. E. Epidemiological findings of seasonal changes in mood and behavior. A telephone survey of Montgomery County, Maryland. Arch. Gen. Psychiatry 46, 823–833 (1989).
  2. Wehr, T. A. & Rosenthal, N. E. Seasonality and affective illness. Am. J. Psychiatry 146, 829–839 (1989).
  3. Lambert, G. W., Reid, C., Kaye, D. M., Jennings, G. L. & Esler, M. D. Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain. Lancet (London, England) 360, 1840–1842 (2002).
  4. Molendijk, M. L. et al. Serum BDNF concentrations show strong seasonal variation and correlations with the amount of ambient sunlight. PLoS One 7, e48046–e48046 (2012).

LOS SUPERVIVIENTES DE CÁNCER PEDIÁTRICO TIENEN MAYOR RIESGO DE MORTALIDAD ASOCIADO A UNA PEOR FORMA FÍSICA

Los tratamientos contra el cáncer pediátrico han mejorado considerablemente en las últimas dos décadas, como refleja un incremento en la supervivencia global de la enfermedad, situándose en torno al ~80%. Pese a ello, los largos supervivientes de cáncer pediátrico (más de 5 años desde el diagnóstico) están expuestos a un mayor riesgo de mortalidad prematura y de efectos negativos a corto y largo plazo como consecuencia de la enfermedad y de los tratamientos, algunos de los cuales son especialmente cardiotóxicos, como es el caso de las antraciclinas y de la radioterapia torácica. Como consecuencia, los supervivientes de cáncer pediátrico están en riesgo de intolerancia al ejercicio a una edad relativamente joven. Esto es especialmente importante, ya que la forma física es el principal indicador de salud y longevidad.

Un estudio recientemente publicado en la revista de la Sociedad Americana de Oncología Clínica ha comparado la prevalencia de intolerancia al ejercicio en 1041 largos supervivientes de cáncer pediátrico (con más de 10 años desde el diagnóstico y una media de edad de 35 años) frente a la de 285 sujetos que no habían tenido la enfermedad y la asociación entre la intolerancia al ejercicio (determinada como alcanzar <85% VO2pico esperado para su edad y sexo en una prueba de esfuerzo) y la mortalidad (1). Los supervivientes fueron además divididos atendiendo a si habían recibido tratamientos cardiotóxicos (antraciclinas y/o radioterapia torácica) o no.

Los resultados mostraron que los supervivientes que se trataron con terapias cardiotóxicas tuvieron un VO2pico de 25.74 ml/kg/min, mientras los que no de 26.82 ml/kg/min. Por el contrario, los controles sanos presentaron un VO2pico de 32.69 ml/kg/min. Además, aquellos supervivientes que recibieron terapias cardiotóxicas mostraron mayor intolerancia al ejercicio (64%) que los que no (56%). Los controles tuvieron un 26%. Después de un seguimiento de 4 años, 21 (3.3%) de los supervivientes con intolerancia al ejercicio fallecieron, mientras que solamente 3 (0.7%) de los que no la tuvieron lo hicieron (p=0.007) (lo que resulta en un hazard ratio de 3.9 en aquellos con intolerancia al ejercicio comparado con los que no la tienen).

En definitiva, los largos supervivientes de cáncer pediátrico con una edad media de 35 años poseen valores de VO2pico similares a los de personas de 70 y 80 años. Además, se vuelve a confirmar que el VO2pico es un importante predictor de mortalidad en esta población, al asociarse la intolerancia al ejercicio con el riesgo de mortalidad. Por lo tanto, los supervivientes de cáncer pediátrico en general, pero especialmente aquellos con intolerancia al ejercicio, deberían ser incluidos en programas de entrenamiento supervisados por especialistas con el fin de mejorar su forma física.


REFERENCIA

  1. Ness, K. K., Plana, J. C., Joshi, V. M., Luepker, R. V., Durand, J. B., Green, D. M., … & Hudson, M. M. (2020). Exercise intolerance, mortality, and organ system impairment in adult survivors of childhood cancer. Journal of Clinical Oncology, 38, 29-42.

UN ANÁLISIS DE SANGRE PODRÍA PREDECIR TU RIESGO DE MORTALIDAD EN LOS PRÓXIMOS 10 AÑOS

Si bien la muerte es inevitable, hoy en día se puede establecer un pronóstico de mortalidad en el último año de vida de un paciente en base a la abundancia de datos clínicos de los que se disponen (1). De un tiempo a esta parte, los científicos han tratado de desarrollar una prueba que pudiera pronosticar de manera fiable y sencilla cuánto tiempo podría vivir una persona a más largo plazo, analizando para ello perfiles metabólicos y parámetros fisiológicos. No obstante, no había sido posible hasta ahora, ya que el poder predictivo de los factores de riesgo utilizados era limitado, especialmente en personas de edad avanzada.

Sin embargo, un estudio publicado recientemente en la revista Nature Communications podría suponer un punto de inflexión en este campo (2). A través de la recogida de datos de 44.168 individuos de edades comprendidas entre 18 y 109 años pertenecientes a 12 cohortes y del análisis de hasta 226 variables, además de diversos datos demográficos e información sobre el estilo de vida, un grupo de investigadores ha conseguido conformar un modelo basado en tan sólo 14 parámetros sanguíneos que, junto con el sexo de la persona, parece predecir con una precisión de alrededor del 80% si un paciente va a fallecer en los próximos 5-10 años. Esta conclusión se obtuvo aislando aquellos factores en sangre que difirieron en cantidades significativas en los 5512 sujetos fallecidos durante el seguimiento con respecto a los que no fallecieron. Además, un incremento de una unidad en la puntuación de los biomarcadores identificados, la cual osciló entre -2 y 3 en la mayoría de las cohortes analizadas, se asoció con un riesgo de mortalidad casi 3 veces mayor.

Los 14 biomarcadores identificados están involucrados en procesos metabólicos e inflamatorios y entre ellos se encuentran los quilomicrones, el colesterol-HDL, la glucosa, el ácido láctico, la albúmina, diferentes aminoácidos (isoleucina, leucina y valina) y el ratio de ácidos grasos poliinsaturados en relación con los ácidos grasos totales, entre otros. Aunque la mayoría de ellos han sido asociados previamente con la longevidad, este es el primer estudio en mostrar su efecto al combinarse en un único modelo.

Este nuevo hallazgo puede revolucionar el campo de la salud, ya que con un solo análisis de sangre se podría predecir con un nivel de precisión elevado el riesgo de mortalidad a largo plazo y, por lo tanto, poder aplicar los planes de actuación correspondientes. Además, estos 14 datos permitirían a los clínicos guiar las estrategias terapéuticas a seguir, por ejemplo, decidiendo si una persona mayor es demasiado frágil para someterse a un tratamiento invasivo.


REFERENCIAS

  1. Hippisley-Cox, J. & Coupland, C. (2017). Development and validation of QMortality risk prediction algorithm to estimate short term risk of death and assess frailty: cohort study. BMJ, 358, j4208.
  2. Deelen, J., Kettunen, J., Fischer, K., van der Spek, A., Trompet, S., Kastenmüller, G., … & Slagboom, P. E. (2019). A metabolic profile of all-cause mortality risk identified in an observational study of 44,168 individuals. Nature communications, 10, 1-8.

METABOLISMO DEL CÁNCER, EFECTO WARBURG Y LACTATO. REGRESO A 1920

Los cánceres más agresivos e invasivos tienen unas características malignas que surgen de mecanismos de adaptación al ambiente en el que se encuentran. El microambiente del tumor tiene características muy concretas que lo convierten en un entorno en el que las células cancerígenas adquieren ventaja proliferativa para conseguir su propósito: dividirse y perpetuar su crecimiento. A grandes rasgos, el microambiente tumoral es un ambiente hipóxico, de pH ácido y presenta una elevada concentración de lactato y de células inmunitarias con fenotipo pro-tumoral, entre los que destacan los macrófagos asociados al tumor.

Las señales moleculares que permiten un crecimiento acelerado desatan mecanismos aberratentes que tienen como objetivo aumentar el flujo sanguíneo a las células cancerígenas e incrementar así el aporte de nutrientes y poder seguir creciendo. Este crecimiento desatado y desestructurado hace que la red vascular creada no sea funcional y, lejos de alimentar con un flujo sanguíneo homogéneo al tumor, éste se convierte en un tejido con regiones hipóxicas.

En este ambiente característico ocurre un fenómeno que describió Otto Warburg en 1920 y que, pasados 100 años, ha vuelto a cobrar importancia después de quedar apartado por la comunidad científica – la cual estaba centrada en el componente genético obviando el metabolismo de la enfermedad – durante más de medio siglo. Después de muchos años sin los avances anunciados entorno a la genética, el efecto Wargurg ha vuelto a ser tendencia dentro de la comunidad científica. Este efecto hace referencia a que los tumores utilizan glucosa y la convierten en lactato (Figura 1, recuadro rojo) incluso cuando hay suficiente oxígeno para oxidar la glucosa mediante el ciclo de Krebs en la mitocondria (Figura 1, recuadro negro), algo que otros tejidos hacen y que es más productivo en términos de producción de energía.

Figura 1. Metabolismo de la glucosa. Tomado de Gatenby, R. A., 2004 [1].

Por lo tanto, el efecto Warburg se define por dos puntos en un contexto de disponibilidad de oxígeno: i) aumento del consumo de glucosa por parte del tumor, y ii) conversión de la glucosa en lactato fuera de la mitocondria en lugar de oxidarse dentro de ella. Warburg pensó que este proceso era un síntoma de que la función mitocondrial estaba deteriorada, aunque en sus propios experimentos comprobó que esto no era así [2, 3].

Siguiendo la consecuencia principal del efecto Warburg (la elevada producción de lactato por las células tumorales), recientemente se ha visto que es un mecanismo imprescindible para mantener la proliferación celular patológica. El lactato ha pasado de ser un metabolito de desecho a un posible mediador molecular esencial en los mecanismos del cáncer. Diferentes estudios han visto como el lactato es un producto que modula el cambio de fenotipo de los macrófagos asociados al tumor hacia un perfil pro-tumoral [4], o que a pesar de lo que se pudiera creer, en algunos modelos de cáncer es el lactato y no la glucosa el primer sustrato energético de las células tumorales [5].

En base a estas últimas investigaciones y a la tesis centenaria de Warburg, un estudio publicado por el Dr. Íñigo San Millán junto con expertos como el Dr. Brooks en Frontiers in Oncology [6] ha evaluado el papel del lactato en la expresión de oncogenes o genes relacionados con la división y proliferación de células cancerígenas (línea celular de cáncer de mama MCF7).

Para ello cultivaron estas células tanto con glucosa, para inducir el efecto Warburg, como con lactato con el fin de analizar la expresión de genes relacionados con la señalización tumoral. Comparado con los grupos control (medio libre de glucosa y glutamina), la expresión de oncogenes (MYC, RAS y PIK3CA), de factores de transcripción (HIF1 y el E2F1), de supresores tumorales (BRCA1 y BCRA2) y de proliferación celular (AKT1, ATM, CCND1, CDK4, CDKN1A, CDK2B) aumentó en la mayoría de los casos entre un 150 y un 800%.

Estos resultados reafirman el papel del lactato como oncometabolito en los procesos tumorales. Lejos queda la visión del lactato como un producto únicamente de desecho después de hacer ejercicio. El lactato en el ambiente tumoral modula mecanismos que permiten a las células cancerosas crecer, adaptarse, recuperarse, repararse y dividirse. 100 años después, Otto Warburg sigue más vigente que nunca.

Figura 2. Infografía del artículo de San-Millán I, et al. 2019


REFERENCIAS

[1]     R. A. Gatenby and R. J. Gillies, “Why do cancers have high aerobic glycolysis?,” Nat.Rev. Cancer, vol. 4, no. 11, pp. 891–899, 2004.

[2]     O. Warburg, F. Wind, and E. Negelein, “Über den Stoffwechsel von Tumoren im Körper,” Klin. Wochenschr., vol. 5, no. 19, pp. 829–832, 1926.

[3]     S. Weinhouse, “The Warburg hypothesis fifty years later,” Zeitschrift für Krebsforsch. und Klin. Onkol., vol. 87, no. 2, pp. 115–126, 1976.

[4]     O. R. Colegio et al., “Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid.,” Nat.  …, 2014.

[5]     S. Hui et al., “Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate,” Nature, vol. 551, no. 7678, pp. 115–118, 2017.

[6]     I. San-Millán, C. G. Julian, C. Matarazzo, J. Martinez, and G. A. Brooks, “Is Lactate an Oncometabolite? Evidence Supporting a Role for Lactate in the Regulation of Transcriptional Activity of Cancer-Related Genes in MCF7 Breast Cancer Cells,” Front. Oncol., vol. 9, p. 1536, 2020.