Entradas

METABOLISMO DEL CÁNCER, EFECTO WARBURG Y LACTATO. REGRESO A 1920

Los cánceres más agresivos e invasivos tienen unas características malignas que surgen de mecanismos de adaptación al ambiente en el que se encuentran. El microambiente del tumor tiene características muy concretas que lo convierten en un entorno en el que las células cancerígenas adquieren ventaja proliferativa para conseguir su propósito: dividirse y perpetuar su crecimiento. A grandes rasgos, el microambiente tumoral es un ambiente hipóxico, de pH ácido y presenta una elevada concentración de lactato y de células inmunitarias con fenotipo pro-tumoral, entre los que destacan los macrófagos asociados al tumor.

Las señales moleculares que permiten un crecimiento acelerado desatan mecanismos aberratentes que tienen como objetivo aumentar el flujo sanguíneo a las células cancerígenas e incrementar así el aporte de nutrientes y poder seguir creciendo. Este crecimiento desatado y desestructurado hace que la red vascular creada no sea funcional y, lejos de alimentar con un flujo sanguíneo homogéneo al tumor, éste se convierte en un tejido con regiones hipóxicas.

En este ambiente característico ocurre un fenómeno que describió Otto Warburg en 1920 y que, pasados 100 años, ha vuelto a cobrar importancia después de quedar apartado por la comunidad científica – la cual estaba centrada en el componente genético obviando el metabolismo de la enfermedad – durante más de medio siglo. Después de muchos años sin los avances anunciados entorno a la genética, el efecto Wargurg ha vuelto a ser tendencia dentro de la comunidad científica. Este efecto hace referencia a que los tumores utilizan glucosa y la convierten en lactato (Figura 1, recuadro rojo) incluso cuando hay suficiente oxígeno para oxidar la glucosa mediante el ciclo de Krebs en la mitocondria (Figura 1, recuadro negro), algo que otros tejidos hacen y que es más productivo en términos de producción de energía.

Figura 1. Metabolismo de la glucosa. Tomado de Gatenby, R. A., 2004 [1].

Por lo tanto, el efecto Warburg se define por dos puntos en un contexto de disponibilidad de oxígeno: i) aumento del consumo de glucosa por parte del tumor, y ii) conversión de la glucosa en lactato fuera de la mitocondria en lugar de oxidarse dentro de ella. Warburg pensó que este proceso era un síntoma de que la función mitocondrial estaba deteriorada, aunque en sus propios experimentos comprobó que esto no era así [2, 3].

Siguiendo la consecuencia principal del efecto Warburg (la elevada producción de lactato por las células tumorales), recientemente se ha visto que es un mecanismo imprescindible para mantener la proliferación celular patológica. El lactato ha pasado de ser un metabolito de desecho a un posible mediador molecular esencial en los mecanismos del cáncer. Diferentes estudios han visto como el lactato es un producto que modula el cambio de fenotipo de los macrófagos asociados al tumor hacia un perfil pro-tumoral [4], o que a pesar de lo que se pudiera creer, en algunos modelos de cáncer es el lactato y no la glucosa el primer sustrato energético de las células tumorales [5].

En base a estas últimas investigaciones y a la tesis centenaria de Warburg, un estudio publicado por el Dr. Íñigo San Millán junto con expertos como el Dr. Brooks en Frontiers in Oncology [6] ha evaluado el papel del lactato en la expresión de oncogenes o genes relacionados con la división y proliferación de células cancerígenas (línea celular de cáncer de mama MCF7).

Para ello cultivaron estas células tanto con glucosa, para inducir el efecto Warburg, como con lactato con el fin de analizar la expresión de genes relacionados con la señalización tumoral. Comparado con los grupos control (medio libre de glucosa y glutamina), la expresión de oncogenes (MYC, RAS y PIK3CA), de factores de transcripción (HIF1 y el E2F1), de supresores tumorales (BRCA1 y BCRA2) y de proliferación celular (AKT1, ATM, CCND1, CDK4, CDKN1A, CDK2B) aumentó en la mayoría de los casos entre un 150 y un 800%.

Estos resultados reafirman el papel del lactato como oncometabolito en los procesos tumorales. Lejos queda la visión del lactato como un producto únicamente de desecho después de hacer ejercicio. El lactato en el ambiente tumoral modula mecanismos que permiten a las células cancerosas crecer, adaptarse, recuperarse, repararse y dividirse. 100 años después, Otto Warburg sigue más vigente que nunca.

Figura 2. Infografía del artículo de San-Millán I, et al. 2019


REFERENCIAS

[1]     R. A. Gatenby and R. J. Gillies, “Why do cancers have high aerobic glycolysis?,” Nat.Rev. Cancer, vol. 4, no. 11, pp. 891–899, 2004.

[2]     O. Warburg, F. Wind, and E. Negelein, “Über den Stoffwechsel von Tumoren im Körper,” Klin. Wochenschr., vol. 5, no. 19, pp. 829–832, 1926.

[3]     S. Weinhouse, “The Warburg hypothesis fifty years later,” Zeitschrift für Krebsforsch. und Klin. Onkol., vol. 87, no. 2, pp. 115–126, 1976.

[4]     O. R. Colegio et al., “Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid.,” Nat.  …, 2014.

[5]     S. Hui et al., “Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate,” Nature, vol. 551, no. 7678, pp. 115–118, 2017.

[6]     I. San-Millán, C. G. Julian, C. Matarazzo, J. Martinez, and G. A. Brooks, “Is Lactate an Oncometabolite? Evidence Supporting a Role for Lactate in the Regulation of Transcriptional Activity of Cancer-Related Genes in MCF7 Breast Cancer Cells,” Front. Oncol., vol. 9, p. 1536, 2020.

MASA MUSCULAR Y SUPERVIVENCIA EN PACIENTES CON CÁNCER

El músculo es un potente predictor de supervivencia en pacientes con cáncer. En cánceres como el gastrointestinal y el de páncreas, con un elevado componente metabólico, tener una mayor cantidad de masa muscular se asocia con mayor superviencia.


REFERENCIAS

  • Ishii, N., Iwata, Y., Nishikawa, H., Enomoto, H., Aizawa, N., Ishii, A., … & Nishimura, T. (2017). Effect of pretreatment psoas muscle mass on survival for patients with unresectable pancreatic cancer undergoing systemic chemotherapy. Oncology letters, 14(5), 6059-6065.
  • Dohzono, S., Sasaoka, R., Takamatsu, K., Hoshino, M., & Nakamura, H. (2019). Prognostic value of paravertebral muscle density in patients with spinal metastases from gastrointestinal cancer. Supportive Care in Cancer, 27(4), 1207-1213.

CARDIO-ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA, EL ROL CARDIOPROTECTOR DEL EJERCICIO

A pesar del incremento en las tasas de supervivencia debido a los avances en los tratamientos, los supervivientes de cáncer pediátrico experimentan a menudo efectos adversos como consecuencia del tratamiento y de la propia enfermedad. Además, muchos de estos efectos persisten incluso años después de haber finalizado el tratamiento como, por ejemplo, la cardiotoxicidad, una alteración de la función cardiaca causada por los fármacos.

El ejercicio físico ha demostrado tener un rol cardioprotector mejorando o, al menos, mitigando los efectos adversos de los tratamientos relacionados con la función cardiaca, tal y como vimos en un estudio anterior de niños con cáncer durante el tratamiento. Sin embargo, hasta ahora no existía evidencia meta-analítica que apoyara el papel del ejercicio sobre el sistema cardiovascular en población con cáncer pediátrico. Por ello, el equipo de Fissac junto con el Dr. Alejandro Lucía realizaron una revisión sistemática con meta-análisis (1) para analizar los efectos del ejercicio físico en variables relacionadas con la salud cardiovascular en supervivientes de cáncer pediátrico (hemos de aclarar que nos basaremos en la terminología norteamericana para considerar como superviviente de cáncer a todo paciente con cáncer desde el día en el que se le diagnostica la enfermedad).

Un total de 27 estudios y 697 participantes fueron incluidos y se evaluaron la capacidad cardiorrespiratoria y la función y estructura cardiovascular (endotelial y del ventrículo izquierdo). El principal hallazgo del estudio fue el incremento en la capacidad cardiorrespiratoria en pruebas indirectas y una tendencia a un mayor VO2pico en los supervivientes de cáncer pediátrico que realizaron ejercicio. Además, se observó que la función sistólica del ventrículo izquierdo se preservó con el ejercicio.

Por tanto, el ejercicio físico parece que, efectivamente, desempeña un rol cardioprotector en supervivientes de cáncer pediátrico mejorando la salud cardiovascular, o al menos minimizando su deterioro. Y si tenemos en cuenta que los tratamientos contra el cáncer pediátrico, sobre todo los que incluyen antraciclinas, son especialmente cardiotóxicos y que los eventos cardiovasculares son la principal causa de muerte no asociada con el cáncer entre los supervivientes de cáncer pediátrico (2), es muy importante el papel cardioprotector que ha demostrado ejercer el ejercicio a lo largo de la enfermedad.


REFERENCIAS:

  1. Morales, J. S., Valenzuela, P. L., Herrera-Olivares, A. M., Baño-Rodrigo, A., Castillo-García, A., Rincón-Castanedo, C., … & Lucia, A. (2020). Exercise Interventions and Cardiovascular Health in Childhood Cancer: a Meta-Analysis. Int J Sports Med [pendiente de ser publicada versión impresa].
  2. Mulrooney, D. A., Armstrong, G. T., Huang, S., Ness, K. K., Ehrhardt, M. J., Joshi, V. M., … & Santucci, A. (2016). Cardiac outcomes in adult survivors of childhood cancer exposed to cardiotoxic therapy: A cross-sectional study from the St. Jude lifetime cohort. Ann Inter Med, 164(2), 93-101.

EL TRASPLANTE DE MICROBIOTA AUMENTA LA ESPERANZA DE VIDA EN RATONES CON PROGERIA

Un estudio publicado por el grupo de Carlos López Otín demuestra que existe una alteración de la microbiota intestinal (disbiosis) tanto en modelos de ratón como en niños con progeria (envejecimiento prematuro). En base a ello, demostraron que el trasplante de microbiota fecal de donantes sanos a receptores con progeria aumenta la supervivencia y atenúa el fenotipo de envejecimiento acelerado.


REFERENCIA

  • Bárcena, C., Valdés-Mas, R., Mayoral, P., Garabaya, C., Durand, S., Rodríguez, F., … & Bossut, N. (2019). Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice. Nature medicine, 25(8), 1234-1242.

LO MEJOR DE FISSAC DE 2019

Se va el 2019, un año lleno de trabajo y ciencia. Para celebrarlo, hemos escogido nuestros 10 artículos e infografías que más nos han gustado en este año. Esperamos que los disfrutéis.

  • Suplementos para aumentar la masa y la fuerza muscular ¿todos funcionan?
    Artículo + Infografía | 17 de enero 2019
    Mantener unos niveles adecuados de masa muscular y fuerza es esencial tanto para un óptimo rendimiento deportivo como para la salud, y por ello son numerosos los suplementos alimenticios comercializados bajo su supuesto potencial para su mejora.¿Pero son todos estos suplementos eficaces?
  • Hacer más de 10 flexiones seguidas disminuye el riesgo cardiovascular
    Infografía | 18 de febrero 2019
    En un estudio que analizó a más de 1000 bomberos, aquellos que pudieron hacer más de 10 flexiones seguidas presentaron una reducción significativa de riesgo cardiovascular en comparación con aquellos que completaron menos. Los que pudieron hacer más de 40, tuvieron una reducción del 96%.
  • Atletas en la vejez, un ejemplo a seguir
    Infografía | 28 de mayo 2019
    En una editorial que publicamos en la prestigiosa revista JAMDA mostramos la importancia de la forma física en mayores y presentamos varios casos ilustrativos que demuestran que los más mayores todavía pueden tener un rendimiento físico notable.
  • ¿Cómo evitar la pérdida de masa muscular tras una lesión?
    Artículo + infografía | 16 de junio 2019
    En una reciente revisión publicada por miembros de Fissac junto al Dr. Alejandro Lucía se resumen algunas de las principales estrategias pasivas que pueden aportar beneficios durante la recuperación de una lesión, especialmente en aquellos casos en los que el ejercicio voluntario no es posible.
  • Asociación entre fuerza y riesgo de mortalidad en población clínica
    Infografia | 28 de julio 2019
    Una revisión sistemática con meta-análisis que analizó a 39.852 pacientes mostró que tener bajos niveles de fuerza puede aumentar el riesgo de mortalidad en población clínica desde un 36% hasta más del 100%.
    Pero, ¿qué sucede si los pacientes aumentan su fuerza en 5 kg? El riesgo de mortalidad disminuyó desde un 20% hasta casi el 50%.
  • El ejercicio aumenta el tamaño del hipocampo y mejora la memoria
    Infografia | 9 de septiembre 2019
    Un estudio publicado en la revista PNAS analizó el efecto del ejercicio aeróbico en adultos mayores. El grupo que hizo ejercicio aumentó el volumen del hipocampo un 2%. Además, el aumento del volumen del hipocampo se asoció con una mejora de la capacidad cardiorrespiratoria, con mayores niveles de BDNF y con una mejora de la función cognitiva.

TOP INFOGRAFÍAS 2019

BENEFICIOS DEL EJERCICIO FÍSICO DURANTE EL TRATAMIENTO EN NIÑOS CON CÁNCER

A pesar de la mejora en los tratamientos experimentada en los últimos años y de ser considerada una enfermedad rara, el cáncer pediátrico es la primera causa de muerte en la infancia por enfermedad a partir del año de vida. Además, los avances realizados en los tratamientos del cáncer pediátrico en las últimas décadas y el consiguiente aumento en las tasas de supervivencia no están necesariamente asociados a un mejor estado de salud. Así, estos pacientes siguen experimentando a menudo efectos adversos no solo durante el tratamiento, sino incluso años después de finalizarlo.

Por ello, el Dr. Javier S. Morales (miembro de Fissac) junto con expertos como los Doctores Alejandro Lucía, Carmen Fiuza o Elena Santana, han llevado a cabo un estudio (1) para evaluar los efectos del entrenamiento intrahospitalario sobre variables clínicas en 169 niños con cáncer (leucemias y tumores sólidos). Las variables de estudio fueron supervivencia, riesgo de recaída o metástasis, función cardiovascular, antropometría, variables sanguíneas, días de hospitalización y gasto económico asociado. El programa de entrenamiento fue supervisado y combinó ejercicio cardiovascular y de fuerza, realizándose durante toda la fase aguda del tratamiento.

Un dato interesante fue que la duración de la hospitalización fue menor en el grupo de ejercicio, lo que supuso un ahorro económico sanitario de un ~17%. Además, la función del ventrículo izquierdo (valorada como fracción de eyección y de acortamiento) empeoró al finalizar el tratamiento en el grupo control respecto a la que tenían en el momento del diagnóstico, mientras que se mantuvo estable en el grupo de ejercicio. Sin embargo, este beneficio reportado por el ejercicio sobre la función cardiovascular no se mantuvo en el seguimiento posterior. Por último, no se encontraron otras diferencias entre ambos grupos para el resto de las variables o al analizar las leucemias y los tumores sólidos por separado.

En definitiva, la realización de ejercicio físico intrahospitalario supervisado desempeña un importante rol cardioprotector en niños con cualquier tipo de cáncer durante el tratamiento, reduciendo además el tiempo y los costes de hospitalización. El hecho de que los beneficios sobre la función cardíaca no se mantuvieran con posterioridad a la finalización del programa de entrenamiento sugiere que las intervenciones de ejercicio deben prolongarse más allá de la fase de tratamiento para maximizar sus efectos.


REFERENCIAS

  1. Morales, J. S., Santana‐Sosa, E., Santos‐Lozano, A., Baño‐Rodrigo, A., Valenzuela, P. L., Rincón‐Castanedo, C., … & Lucia, A. (2020). Inhospital exercise benefits in childhood cancer: A prospective cohort study. Scand J Med Sci Sports, 30:126-134.

ESTADO DE SALUD DE SUPERVIVIENTES DE CÁNCER PEDIÁTRICO DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

En esta revisión sistemática con meta-análisis mostramos que los supervivientes de cáncer pediátrico una vez finalizado el tratamiento tienen una menor función ventricular izquierda, niveles más bajos de colesterol-HDL y un mayor ratio cintura-cadera en comparación con controles sanos.

REFERENCIA

  • Morales, J. S., Valenzuela, P. L., Rincon-Castanedo, C., Santos-Lozano, A., Fiuza-Luces, C., & Lucia, A. (2019). Is health status impaired in childhood cancer survivors? A systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Oncology/Hematology.

¿CÓMO AFECTA EL USO DE PANTALLAS AL SUEÑO DE LOS NIÑOS?

El sueño juega un papel fundamental en la salud y el desarrollo de los niños, especialmente en los primeros años. Sin embargo, los resultados obtenidos en el estudio PASOS de la Gasol Foundation entre 3887 niños y adolescentes españoles arrojan datos preocupantes, ya que el 41% incumple las recomendaciones de horas de sueño entre semana, aumentando el porcentaje hasta el 48% cuando llega el fin de semana.

La llegada de dispositivos móviles como los smartphones o tablets ha supuesto una auténtica revolución en nuestras vidas, siendo cada vez mayor el tiempo que pasamos delante de ellos. Por ejemplo, los datos arrojados por el estudio PASOS advierten que más de la mitad de niños y adolescentes (54%) supera las dos horas diarias recomendadas por la OMS para el uso de pantallas, disparándose el dato (80%) cuando llega el fin de semana.

Una revisión sistemática publicada recientemente analizó la asociación entre el tiempo de exposición a las pantallas -televisión, ordenador, teléfonos móviles y/o tablets– y diferentes variables relacionadas con la cantidad y calidad del sueño en niños y adolescentes de entre 5 y 17 años (1). La mayoría de artículos (75-94%) encontraron una asociación significativa entre el uso de estas pantallas y una menor duración y calidad del sueño. Por ejemplo, los niños y adolescentes que utilizaban internet antes de acostarse dormían 51 minutos menos, los que usaban videojuegos dormían 28 minutos menos, y los que miraban el móvil antes de dormir veían su tiempo de sueño reducido en 21-45 minutos

En resumen, se halló que el tiempo de uso de pantallas se asocia negativamente con el sueño (principalmente, a través de una menor duración y un retraso en la hora de acostarse) en la mayoría de estudios analizados. No hay que obviar que el tiempo que nuestros menores dedican a las pantallas es tiempo que probablemente estén restando al desarrollo de habilidades motoras, sociales o cognitivas.


REFERENCIA

  • Hale, L., & Guan, S. (2015). Screen time and sleep among school-aged children and adolescents: a systematic literature review. Sleep Medicine Reviews, 21, 50-58.

LOS FÁRMACOS NO LLEGAN A IGUALAR LOS BENEFICIOS DEL EJERCICIO EN ALZHEIMER

El ejercicio integra una serie de respuestas que no solo aumentan los procesos de neurogénesis, sino que modulan el ambiente del cerebro, reduciendo así la neuroinflamación y mejorando la función cognitiva.

Por ello, un estudio1 publicado en Science propuso un nuevo tratamiento que imitaba los efectos del ejercicio combinando la modificación genética para aumentar la neurogénesis con un cambio en el ambiente cerebral incrementando artificialmente los niveles de BDNF, un factor de crecimiento neuronal. El tratamiento mejoró la función cognitiva y aumentó la creación de neuronas adultas, pero no consiguió reducir los niveles de placas β-amiloide ni mejoró la inflamación en el cerebro. En cambio, el ejercicio, además de mejorar la función cognitiva y favorecer la neurogénesis, redujo los niveles de placas β-amiloide y el ambiente pro-inflamatorio característico del Alzheimer.

El ejercicio actúa de forma global, modulando un factor tan importante como el ambiente. La farmacología, por mucho que quiera simular sus efectos, no ha conseguido hasta el momento integrar todas las respuestas del ejercicio.

 


REFERENCIA

  • Choi, S. H., Bylykbashi, E., Chatila, Z. K., Lee, S. W., Pulli, B., Clemenson, G. D., … & Aronson, J. (2018). Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model. Science361(6406), eaan8821.

PÍLDORA 1: EXERCISE IS THE REAL POLYPILL

En este primer capítulo explicamos el origen del nombre de Fissac y analizamos los efectos del ejercicio sobre enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Para ello, utilizamos un artículo publicado en Science titulado “Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model” que habla del ejercicio como fármaco integral frente a esta enfermedad.